นพดล มาตรศรี เคยเป็นผู้ใหญ่บ้านในพื้นที่ตำบลพลับพลาไชย อำเภออู่ทอง จังหวัดสุพรรณบุรี ต่อมาได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาจังหวัด[3] และเป็นรองนายกองค์การบริหารส่วนจังหวัดสุพรรณบุรี นายนพดล เป็นนักการเมืองที่เป็นคนสนิทของ บรรหาร ศิลปอาชา[4]

กระทั่งในปี 2551 พรรคชาติไทยถูกศาลรัฐธรรมนูญตัดสินยุบพรรค และตัดสิทธิ์ทางการเมืองกรรมการบริหารพรรค จึงต้องมีการเลือกตั้งใหม่ในพื้นที่จังหวัดสุพรรณบุรี นายนพดลจึงได้ลงสมัครรับเลือกตั้งในนามพรรคชาติไทยพัฒนา และได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรสมัยแรก ต่อมาในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2554 เขาได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรจังหวัดสุพรรณบุรีเป็นสมัยที่ 2 และในการเลือกตั้งสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรไทยเป็นการทั่วไป พ.ศ. 2562 เขาได้ย้ายมาลงสมัครรับเลือกตั้งในแบบบัญชีรายชื่อ ลำดับที่ 4 ของพรรคชาติไทยพัฒนา และได้รับเลือกตั้งเป็นสมาชิกสภาผู้แทนราษฎรเป็นสมัยที่ 3

นายนพดล ได้รับเลือกในการประชุมใหญ่พรรคชาติไทยพัฒนา ครั้งที่ 1/2561 เมื่อวันที่ 26 ตุลาคม พ.ศ. 2561[5] เป็นกรรมการบริหารพรรค